《自然》刊上海六院成果:揭秘大脑酸感知,缺血性卒中药物治疗新希望
在大脑的自然知缺卒中治疗神经元细胞中,存在着一类能够探测浓度为纳摩尔级氢离子的刊上超高灵敏度感受器,称为酸敏感离子通道(ASICs)。海院乐山市某某矿山设备有限公司神经元细胞的成果ASICs通过酸感知广泛参与人类学习、恐惧记忆等生理过程,揭秘也与脑卒中、大脑慢性疼痛等疾病状态息息相关。酸感
7月10日,血性新希上海交通大学医学院附属第六人民医院殷善开/时海波教授团队以第一作者、药物乐山市某某矿山设备有限公司第一通讯单位在《自然》(Nature)杂志发表研究论文,自然知缺卒中治疗首次提出经典神经递质谷氨酸正向变构调节ASICs的刊上核心概念,认为谷氨酸通过促进ASICs的海院过度激活和开放加剧了缺血性脑损伤。
也就是成果说,ASICs是揭秘引起缺血性卒中脑损伤的元凶,氢离子与谷氨酸是大脑其左膀右臂和强有力的杀伤性"武器",一旦ASICs获得足够的"装备",将造成神经元细胞不可逆的损伤和人类健康的严重危害。
大脑酸感知的隐藏危险
近40年的研究观点认为,经典神经递质谷氨酸过度激活N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)是造成缺血性卒中脑损伤的主要原因。然而,越来越多针对NMDAR进行拮抗的临床试验显示,仅阻断NMDAR并没有显著改善卒中患者的神经功能,还引发了一系列精神症状,甚至患者的死亡,提示NMDAR可能并不适合作为缺血性卒中的治疗靶点。
本次研究揭示了一种完全区别于经典谷氨酸-NMDAR独特的谷氨酸-ASICs结合模式,并证实该结合模式可导致神经元细胞强烈的不可逆损伤和死亡效应,这意味着,ASICs具有成为治疗缺血性卒中新靶点的潜在价值,解除谷氨酸-ASICs结合或许能减轻缺血性卒中患者的脑神经细胞损伤,改善卒中患者神经功能预后。
研究人员利用基因转染、细胞电生理以及微量热涌动结合分析等十余项实验技术,开创性地提出了谷氨酸以及谷氨酸结构类似物是ASICs"正向变构调节剂或者增强通道活性的药物"的概念,揭示了经典神经递质谷氨酸与缺血性卒中脑损伤的全新关联和分子基础。
更令研究人员惊讶的是,传统的NMDAR拮抗药物DL-AP5同样可以发挥促进ASICs开放的作用,这意味着作为既往研究中保护神经元的药物或许成为杀伤细胞的"武器"!因此,本研究在一定程度上也解释了过去拮抗NMDAR药物治疗卒中反而加重病情的原因。
一系列细胞死亡实验也证实,pH为6.5至7.0,非缺血核心区脑组织的pH值的弱酸性环境中,谷氨酸促进ASICs,而非传统认为的NMDAR活性发挥最强的神经损伤作用,进一步表明对缺血性卒中个体,大脑酸感知是一个隐藏的危险因素。
阻止结合,减轻脑损伤
目前,尚无理想的直接靶向离子通道治疗缺血性卒中的神经保护药物上市。那么,是否可以利用小分子药物阻止谷氨酸与ASICs的结合以达到减轻缺血性卒中脑损伤的目的?
研究人员首先联想到,既然与谷氨酸化学结构相似的小分子可以促进ASICs活性,或许存在减弱ASICs活性的小分子。因此,研究团队利用计算机模拟以及高通量虚拟筛选、基因定点突变和细胞电生理等技术,揭示了ASICs 细胞外结构域中存在的谷氨酸结合口袋,定向筛选得到一种小分子化合物LK-2,该小分子化合物可与谷氨酸"争夺"该结合口袋,从而阻止谷氨酸与ASICs结合。
基于一系列细胞死亡实验以及在体缺血性卒中模型研究结果,研究团队证实, LK-2发挥了理想的神经保护作用,有望为开发治疗缺血性卒中的靶向药物提供参考方向。
殷善开/时海波教授为论文的共同通讯作者,赖轲博士后、刘珍齐博士为共同第一作者。研究得到加拿大多伦多病童研究所和多伦多大学的科学家、上海交通大学医学院松江研究员徐天乐教授及团队的齐昕博士、卢剑飞博士以及先声药业(南京)有限公司相关研究人员的支持和帮助。本研究由国家自然科学基金重点项目、重点国际合作项目及青年项目等资助。
作者:唐闻佳
文:唐闻佳 图:受访方供图 编辑:唐闻佳 责任编辑:樊丽萍
转载此文请注明出处。
(责任编辑:热点)
-
关注儿童健康,既要防患未然也别小病大治2024-10-08 09:14:54 来源:工人日报 作者:曹子健 ...[详细]
-
对号入座养生才能事半功倍!九大体质养生攻略请收好2024-08-13 09:05:25 来源:央视新闻客户端 ...[详细]
-
4399游戏2025届校招正式启动!六险一金&高起薪!高额餐补!
✨官网投递链接✨关注留学僧求职,发送【4399】领取想上岸名企大厂?拿年薪30W+offer?北极星名企offer项目全流程求职辅导offer定向精准内推下方扫码免费咨询 ...[详细] -
@所有人 雷雨高发季节 注意防范雷击灾害2024-08-13 14:54:20 来源:央视新闻客户端 作者: ...[详细]
-
当地时间10月14日,斯里兰卡外交部长维吉塔·赫拉特在外交部与驻科伦坡外交使团见面时发表讲话称,“斯里兰卡已决定申请加入金砖国家和新开发银行,我已经致函金砖国家成员国的同行,寻求支持。我们认为金砖 ...[详细]
-
“老寿星”乌龟有哪些神奇之处?2024-08-14 10:47:20 来源:华西都市报 作者:于晓 ...[详细]
-
[中国队旗手入场]巴黎奥运会闭幕式,举重奥运冠军@举重李发彬 和女子曲棍球队队长欧紫霞@Ou呗儿 手持五星红旗入场!本届奥运会上,中国队40金27银24铜,向所有中国健儿致敬!点击进入专题: 20 ...[详细]
-
当你知道的越多,你就越谦虚,越低调。人与人之间的情谊什么时候最纯粹?可以说是刚上学的时候,学生时代,不懂什么大牌、不懂物品的贵贱到底值金钱几何,那个时候没有贫富差异带来的比较,也就没有炫耀,更没有自卑 ...[详细]
-
世上无难事,只要肯登攀,很多人喜欢登山,追求的是登顶和翻越高山之后的成就感。自芯片荒以来,本土车企这几年时间也爱上了登山,他们登的那座山叫芯片。在东邪西毒里,借着欧阳锋的口,王家卫说,年轻的时候看着大 ...[详细]
-
中新健康|2024年中国过敏防治周主题发布会举行2024-08-09 21:57:13 来源:中国新闻网 作 ...[详细]